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肺癌“兵家”必争——WCLC2019大会上的PD1中国临床数据

2023-04-01 责任编辑:未填 浏览数:10 恩都医药招商网

核心提示:在EGFR-/ALK-和PD-L1阳性表达(TPS 1%)的中国晚期/转移性NSCLC患者中,与一线含铂类化疗方案相比,帕博利珠单药治疗具有改善OS和良好安全性的作用。在本次大会上,君珍还公开了一项前瞻性、多中心、开放、单臂、II期研究的。

肺癌是人类恶性肿瘤的重要分支,其防治不容乐观。据文献报道,2018年,肺癌全部新发病例和死亡人数在全球36种癌症中排名第一。据预测,新增病例将达到209万例,死亡病例约为176万例[1]。国内的情况和这个预测趋势一样。根据国家癌症中心2019年发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》,我国肺癌发病78.7万例,死亡63.1万人,居全国恶性肿瘤之首[2]。

免疫治疗给癌症治疗带来了前所未有的变化,也改善了肺癌患者的治疗结局。目前国内已经批准了治疗非小细胞肺癌的药物O和K,国产PD-1药物都是以攻克肺癌为目标,这是兵家必争之地。正在进行的2019年世界肺癌大会(WCLC2019)也公布了几个PD1药物在中国的临床研究数据。今天就和大家一起来看看。

卡瑞利珠单抗 ,单药二线治疗NSCLC

Karelizumab在非小细胞肺癌的I期临床研究中显示出治疗潜力。WCLC2019大会公布了Karelizumab二线治疗NSCLC的II期研究数据。

在这项研究中,招募了正在接受基础铂类化疗或化疗后进展的患者,根据他们的PD-L1表达水平将他们分为4个队列。允许患者携带EGFR和ALK突变,但他们必须接受过至少一次TKI治疗,且肿瘤中PD-L1的表达50%。所有患者均接受卡累利嗪(200mg,q2w)治疗,直至疾病进展。主要终点是ORR,次要终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

截至2018年8月1日,已筛查患者259例,符合病理评价标准的患者229例。其中,146名患者参加了试验,其中89.0%为IV期NSCLC,54.8%为非鳞状细胞肿瘤组织学。结果显示,ITT(意向分析)人群的ORR为18.5% (95% CI: 12.6%-25.8%)。亚组分析显示PD-L1表达增加与较好的应答率相关。在EGFR突变的患者中没有观察到反应,反应者有持久的反应(中值:15.1个月;95% CI:5.5-未达到),中位PFS为3.2个月,中位OS为19.4个月。所有级别治疗相关不良事件(AE)的发生率为87.7%,3级或以上的发生率为20.5%。22.2%的AE导致剂量中断,7.5%导致停止治疗。

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卡瑞利珠单抗 +化疗,一线治疗NSCLC

WCLC2019会议纪要公布了卡雷单抗联合化疗(卡铂培美曲塞)一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状非小细胞肺癌的III期研究(NCT03134872)中期分析的阳性数据。

在这项随机、开放、多中心、III期临床试验中,代号为SHR-1210-303,将2017年5月12日至2018年6月6日入选的419例非鳞状非小细胞肺癌患者随机分为4-6个周期的化疗(卡铂5AUC,培美曲塞500mg/l),对于化疗组中确诊为疾病进展的患者,允许交叉使用carelizumab。主要终点是由独立数据监测委员会评估的PFS,次要终点包括ORR、DCR、DOR和OS。

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结果显示,中位随访时间为11.9个月,与单纯化疗组(n=207)相比,加用Karelizumab的化疗组(n=205)的中位PFS显著延长(11.3 vs 8.3个月),达到主要终点。在次要终点方面,化疗组的ORR、DCR、DoR和OS均优于化疗组。安全性方面,化疗组和化疗组3/4级不良反应发生率分别为66.8%和51.2%。治疗相关死亡分别为5例和4例。

帕博利珠单抗 vs 化疗,一线治疗NSCLC中国拓展研究

在一项全球性的开放性KEYNOTE-042研究(NCT02220894)中,与化疗相比,帕博利珠显著改善了EGFR-/ALK阳性PD-L1局部晚期转移性非小细胞肺癌的总生存期(HRS: TPS 50%,0.69;20%,0.77;1%,0.81)。这一结果为在中国患者中的扩展研究提供了基础(NCT03850444)。

扩展研究采用了与全球研究相同的设计。将患者随机分为1:1(根据ECOG PS 0/1分层,鳞状/非鳞状组织学,TPS 50%/1-49%),给予帕博利珠单抗(200 mg,q3w)最长35个周期或紫杉醇/培美曲塞卡铂最长6个周期,可选择培美曲塞。研究的主要终点是不同PD-L1水平(TPS50%%、 20%和 1%)患者的OS。该研究将从中国招募约350名患者,包括140名TPS50%%的患者。

截至2018年9月4日,262例PD-L1阳性(TPS 1%) NSCLC患者(全球范围内,n=92;中国扩展,n=170),随机分为治疗组(n=128)或化疗组(n=134)。46例(55.7%)PD-L1TPS50%;04 (77.9%) PD-L1TPS 20%。经过11.3个月的中位随访,32名患者(25.0%)仍在接受帕博利珠治疗,6名患者(4.8%)接受培美曲塞维持治疗。对于PD-L1 TPS 50%、 20%和 1%的患者,与化疗相比,帕博利珠单抗显著改善OS。在接受超过一剂帕博利珠单抗(n=128)或化疗(n=125)的患者中,3-5级药物相关AE的发生率分别为17%和68%。

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在EGFR-/ALK-和PD-L1阳性表达(TPS 1%)的中国晚期/转移性NSCLC患者中,与一线含铂类化疗方案相比,帕博利珠单药治疗具有改善OS和良好安全性的作用。本实验的研究结果与全球研究的主要终点一致,并支持在中国首次使用帕博利珠治疗PD-L1表达的晚期/转移性非小细胞肺癌。除了帕博利珠的单药治疗,国内也有很多帕博利珠联合伐替尼治疗不同类型NSCLC的临床试验,我们期待帕博利珠在该领域为中国带来更多的疾病改善。

特瑞普利单抗+化疗,二线治疗晚期NSCLC

在本次大会上,君珍还公开了一项前瞻性、多中心、开放、单臂、II期研究的结果,以评估EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR非小细胞肺癌患者(不包括T790M突变的患者,不包括奥西替尼治疗失败的患者)联合化疗的疗效和安全性。

在这项研究中,患者接受240mg或360mg固定剂量的特雷普珠单抗培美曲塞/卡铂治疗,每3周一次,最多6个周期,然后接受特雷普珠单抗培美曲塞维持治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。每6周评估一次疗效。主要终点是研究者根据RECIST标准评估的第12周的ORR,次要终点是根据标准评估的DOR、DCR、TTR、PFS、OS和安全性。

2018年4月25日至2019年3月22日,40名患者入选,其中52.5%为女性,中位年龄57岁。55.5%的患者EGFR第19外显子缺失,42.5%的患者第21外显子L858R突变。只有一名患者在接受奥西替尼治疗后出现T790M突变。截至2019年4月3日,在31例可评价患者中,观察到17例部分缓解,12例疾病稳定,ORR为54.8%,DCR为93.5%,中位PFS为7.6个月,中位DOR未达到。

治疗相关不良事件(TEAE)的发生率为86.5%,3级或以上不良事件的发生率为51.4%,包括一例死亡。最常见的AE包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、恶心和食欲不振,10.8%的患者被AE中断。结果显示,对于EGFR-TKI治疗失败后出现EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,曲普利单抗联合培美曲塞/卡铂具有良好的抗肿瘤效果。目前已开展相关的三期注册研究(CTR20190768)。

信迪利单抗+安罗替尼,一线治疗晚期NSCLC

在本次会议上还披露了许多关于Cindilizumab的数据,包括一项关于Cindilizumab在鳞状非小细胞肺癌辅助手术中的安全性和有效性的研究。但是,我们更希望看到药物对疾病的反应,所以我们选择了一项关于Cindilizumab联合anrotinib作为晚期NSCLC一线治疗的研究(报告编号:)。

入选的非小细胞肺癌患者处于ECOG PS 0-1,IIIB/IV期,年龄18-75岁,未接受治疗,且不允许携带EGFR、ALK或ROS1突变。静脉注射sindilizumab (200mg,每三周一次)和口服arotinib (12mg/d,休息2周/1周),直至出现进展或不可接受的毒性。主要终点是ORR和安全性,次要终点包括DCR、PFS和OS。根据CTCAE对不良反应进行分级。

2018年9月至2019年2月,共招募22例患者,大部分为男性(95.5%),既往或现在吸烟者占63.6%,显示鳞状细胞组织学为54.5%,4例患者有基线脑转移。截至2019年7月3日,所有患者至少接受了一次肿瘤评估。最终结果显示:PR 17例,SD 5例,ORR 77.3%,DCR 100%。6个月无进展生存率为93.8% (95% CI: 63.23%,99.10%)。

总体而言,辛地利珠单抗和安罗替尼耐受性良好,7例患者(31.8%)出现3级或以上的治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的TRAE有血尿、高尿酸血症、高血压、ALT升高和皮疹。值得注意的是,研究结果进一步表明,联合治疗方案具有协同抗肿瘤作用。

Nivolumab在这次大会上没有带来任何值得特别关注的国内研究数据,我就不一一列举了。部分药物数据并不是本次会议的唯一数据。我们只选取同类或值得关注的相关数据进行分析。考虑到生物制药的特殊性,某一适应症领域的疾病反应不一定能代表一种药物的整体特征。所以以上数据仅供参考,不做其他建议。

参考资料

[1]Global CANCER statistics 2018:globo can对全球185个国家的36种癌症的发病率和死亡率的估计,CA CANCER J . CLIN,doi: 10.3322/

[2]2015年我国恶性肿瘤患病率分析,中华肿瘤杂志,2019,41: 19。

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