2011年3月，百时美施贵宝肿瘤免疫疗法Yervoy(ipilimumab，Pliem)被FDA批准用于治疗黑色素瘤，这标志着癌症免疫疗法革命的开始，并逐渐改变了近年来癌症护理的临床模式。从那时起，到现在，11种新的癌症免疫疗法被批准。这些新疗法已迅速成为多种癌症的临床标准护理，为许多癌症患者带来了新的希望。
位于美国纽约的癌症研究所(CRI)成立于1953年。是世界领先的癌症免疫学研究机构，致力于癌症免疫学研究超过65年。2017年12月，CRI在国际经典临床肿瘤学杂志《肿瘤学年鉴》 (Annals of Oncology)上发表综述文章，介绍了全球免疫肿瘤学(IO)领域的新药开发情况。今年以来，CRI连续发表《自然综述：药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)三篇重要综述文章，仔细回顾和对比了全球IO领域的快速进展。
以下是新浪医药边肖对这三篇文章要点的整理，部分结果根据CRI网站数据进行了更新。
一、全球免疫肿瘤学研发趋势
在今年10月《自然综述：药物发现》上发表的一篇文章中，CRI回顾并分析了全球免疫肿瘤学的研发情况。以下是本文的主要内容。
1.全球信息作战管道资产显著增加。
过去一年(2017年9月-2018年9月)，全球IO管道资产数量增长67%(2017年2031件，2018年3394件)。根据不同的机制，这些IO管道资产可以分为六类：
1)T细胞靶向免疫调节剂(例如，靶向PD-1或CTLA-4的单克隆抗体)；
2)其他免疫调节剂(例如，Toll样受体[TLR]或干扰素-/受体1[IFNAR1]激动剂)；
3)癌症疫苗(例如，[BCG])；
4)细胞疗法(例如，嵌合抗原受体[CAR]或T细胞受体[TCR]T细胞疗法)；
5)溶瘤病毒(例如VECt病毒)；
6)CD3靶向双特异性抗体(例如，blinatumomab)。
这六大类中，细胞治疗增幅最大，占113%。溶瘤病毒的增长率最小，为16%。在其他类别中，T细胞靶向免疫调节剂增加了76%，其他免疫调节剂增加了79%，癌症疫苗增加了33%，CD3靶向双特异性抗体增加了98%。
到2018年9月，细胞治疗已经超越癌症疫苗成为最大的IO品类，拥有864个管道资产，占全部IO管道资产的25%。此外，在所有类别中，临床前资产的增幅均高于临床资产(临床前资产由一千零六十七项增加至二千一百零七项，增幅达百分之九十七；临床资产从964增加到1287，增长34%)，说明基础和临床前研究创新在增加。
2.2的目标。IO管道资产增加。
在过去的一年里，IO目标的数量增加了50%。目前全球IO管道资产涉及的标的有417个(2017年涉及273个)，排名前五的分别是CD19、PD1、PDL1、HER2和STAT3。有意思的是，2017年，IO管道资产的一半集中在前23个标的，而2018年，一半集中在前48个标的。
一般来说，与没有药品批文的标的相比，有药品批文的标的的研发吸引力会降低。
例如，尽管细胞治疗管道的资产在过去一年中增长了113%，但以CD19为目标的细胞治疗仅增长了37%，这也是目前市场上两种CAR-T细胞治疗的目标(诺华Kymriah和Gilead Yescarta)。
相反，以新抗原为目标的IO资产(例如，通过单个患者的肿瘤生物信息学分析确定的目标)在过去一年增加了133%。
IO目标的增加有望使更广泛的IO疗法在未来被批准上市。值得注意的是，以非特异性肿瘤相关抗原(TAA)为目标的IO资产在过去一年有所减少(2017年为271项，2018年为247项)，表明该领域正在向更精确的方向发展。
二、PD1/L1免疫检查点抑制剂全球临床试验概况
在今年11月《自然综述：药物发现》发表的一篇文章中，CRI回顾并分析了PD1/PDL1检查点抑制剂的全球临床进展。以下是本文的主要内容。
1.临床试验大大增加，PD-1/L1联合治疗成为主流。
自从2006年第一次临床试验开始测试PD-1靶向单克隆抗体以来，FDA已经批准了6种靶向PD1或其配体PDL1的单克隆抗体，用于治疗多达14种癌症类型和一种与肿瘤类型无关的适应症。在IO领域，抗PD1/PDL1单克隆抗体是扩大免疫治疗的支柱。与此同时，测试抗PD1/PDL1制剂的活跃临床试验数量急剧增加，从2006年的1项增加到2017年9月的1502项(Ann。肿瘤科。29, 84-8989;2017)。
过去一年(至2018年9月)，全球PD-1/L1免疫检查点抑制剂的临床试验增加了748个，目前已经达到2250个。其中，有1716项临床试验正在评估PD-1/L1与其他癌症疗法的联合应用，涉及240个不同的靶点，与2017年相比增加了75个靶点。
2.CTLA4成为PD-1/L1组合最受欢迎的靶点。
在716个组合试验中，339个试验正在测试PD-1/L1和抗CTLA4的组合，这使得CTLA4成为与PD-1/L1组合的最受欢迎的靶。除了CTLA4，其他与PD-1/L1联合的常规疗法包括化疗(283项试验)、放疗(114项试验)、化放疗(58项试验)和抗血管生成剂(52项VEGF试验)。
有趣的是，在过去一年开始的新组合试验中，IDO1抑制剂和PARP抑制剂分别在25次和23次试验中进行了测试。
3.测试癌症类型：肺癌、黑色素瘤、乳腺癌排名前三。
在PD1/L1单一疗法和联合疗法的临床试验中，前五种癌症类型是：
肺癌(254项试验)、黑色素瘤(139项试验)、乳腺癌(106项试验)、淋巴瘤(99项试验)、头颈癌(72项试验)。
值得注意的是，在过去的一年中，涉及黑色素瘤的新临床试验数量有所放缓，这可能是因为批准了Opdivo Yervoy(OY)联合疗法用于治疗黑色素瘤；同时，OY组合在临床试验中高达58%的缓解率数据，可能为后续的新组合方案设置了相当高的门槛。
4.患者需求激增，招聘率大幅下降。
所有这2250个单一药物和联合药物临床试验需要招募380，900名患者志愿者。在过去的五年里，对病人志愿者的需求急剧增加。例如，仅在2017年开始的新临床试验中，就需要招募105489名患者。
在分析了可获得患者招募数据的533个PD-1/PD-L1临床试验和2781个非PD-1/PD-L1临床试验的招募后，发现PD-1/PD-L1试验的招募率在过去4年中一直快于其他介入肿瘤学试验。
但近年来，PD-1/PD-L1临床试验患者招募率明显下降，从2014年的1.15例/临床网/月下降到2018年的0.35例/临床网/月，降幅达70%。
这种放缓可能是由于近年来批准的许多PD1/PDL1方案迅速改变了临床护理标准，以及在相对较小和固定的患者群中新临床试验的招募竞争。
利用Citeline或Onfosario临床试验数据库中的招募数据对533个PD-1/L1临床试验进行分析，发现不同类型癌症患者的招募率存在明显差异。
间皮瘤患者招募率最高(1.2例/出路/月)，宫颈癌患者招募率最低(仅0.02例/出路/月)。临床试验前三的癌症中，非小细胞肺癌的招募率仅为0.23，黑色素瘤为0.46，乳腺癌为0.58。
三、全球细胞疗法临床开发概况
今年5月，CRI在《自然综述：药物发现》(数据截至2018年3月)发表的一篇文章中回顾并分析了细胞治疗的全球临床进展。但最近6个月，细胞治疗领域的研发工作突飞猛进，CRI网站及时更新了相关数据。以下是CRI网站的数据(截至2018年9月)。
1.细胞疗法已经跃居六大类之首。
截至今年9月，CRI已跟踪864种细胞疗法，其中4种已批准上市，9种处于三期临床，227种处于二期临床，176种处于一期临床，448种处于临床前开发。
过去一年，在六大类IO中，细胞治疗管道的资产增幅最大，达到惊人的113%。目前总资产已经超过癌症疫苗，在IO六大类中排名第一，并且还在快速增加。
2.全球细胞疗法：美国和中国领先。
按地理位置来看，美国在细胞治疗领域继续保持领先地位，但中国发展势头非常强劲，在该领域排名第二。截至今年3月，美国有344种细胞疗法，中国有203种细胞疗法。中国和美国的细胞治疗资产总额占全球细胞治疗资产的73%。
3.CAR-T细胞占据半壁江山。
根据作用机制的不同，细胞治疗可分为七大类：CAR-T、TCR-T、靶向未特定肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)的自体循环T细胞、肿瘤浸润性T细胞(TIL)、基于新技术的T细胞治疗(如iPSC、CRISPR或T细胞)、自然杀伤细胞(NK)或NKT细胞。
七种细胞疗法中，CAR-T占了一半以上，达到54%。按国家来说，美国有171个CAR-T，占其细胞疗法的近50%。中国有152个CAR-T研究所，占细胞治疗研究所的75%。
CD19和TAA/TSA是最常用的目标，分别有116 99项资产在研究中。其他受欢迎的目标包括BCMA、GD2、HER2和NY-ESO-1。
后记：
近年来，国际上许多IO药物的研发不仅在速度上，而且在质量上都得到了快速提升，为几乎所有类型的癌症患者，包括许多罕见的癌症类型，带来了新的希望。目前，以PD1/L1为靶点的IO治疗在临床上取得了巨大成功，吸引了越来越多的研究团队进入IO领域。
然而，尽管IO目标、新药数量和临床试验数量都在显著增加，但在一个关键项目上，即患者招募，却出现了显著放缓。这种放缓的趋势反映了IO领域批准的新疗法(尤其是PD1/PDL1疗法)正在迅速改变临床标准护理，也为IO领域新药的快速发展提出了新的挑战，即迫切需要增加可以加入IO临床试验的患者数量。
针对这一问题，CRI首席执行官兼科学事务总监吉尔安东内尔-托米博士表示，“我们认为，通过优先分配资源，引导他们进入基于强有力的科学证据的临床试验，并治疗有迫切医疗需求的患者，这一领域有机会解决IO试验患者招募缓慢的问题。另一方面，行业、医疗保健提供商、政府和非营利组织应该鼓励和帮助患者积极参与临床试验，从而扩大患者志愿者的数量，这似乎已经成为当前IO临床试验的主要限制因素。”
1.癌细胞治疗的全球前景
2.全球免疫肿瘤学的发展趋势
3.PD1/PDL1免疫检查点抑制剂的临床试验前景
4.免疫肿瘤药物开发的前景
