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肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的主要亚型，常见于足底、手掌和指甲下。与皮肤黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤具有相对独特的临床病理特征和基因突变特征，预后更差，死亡风险更高。其免疫治疗效率较低，也没有很好的治疗策略。
最近一项carelizumab联合阿帕替尼治疗晚期肢端黑色素瘤的II期研究取得了显著效果，引起了广泛关注，堪称里程碑式的研究。
这是一项前瞻性、单组、开放性II期临床研究，包括新诊断的ECOG 0/1、不可手术的III或IV期肢端黑色素瘤患者。主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点是PFS、DCR、2年OS率和安全性。入组后，患者接受重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(Karelizumab) 200mg Q2W和阿帕替尼250mg Qd，4周一个周期，直至疾病进展或不良反应无法耐受。
自2019年4月以来，该研究招募了30例病例，目前招募了22例病例，男女比例为1:1，中位年龄为58.5岁(29-74岁)。该组所有患者均为原发性肢端黑色素瘤患者。截至2020年6月，受新冠肺炎疫情影响，9例患者停药(长达118天)。19例可评估患者中，12例肿瘤缩小，%，%;至末次随访时，总中位PFS为6.0个月，其中部分缓解(PR)患者PFS未达到(最长为14.6个月)，80%病情稳定(SD)患者疾病控制时间超过4个月。
目前，患者普遍耐受性良好。常见的不良事件包括肝功能损害(68.2%)、手足皮肤反应(45.5%)、血脂代谢异常(40.9%)、蛋白尿(40.9%)、高血压(22.7%)、腹泻(22.7%)等。大部分是1-2级。3-4级不良事件为肝功能损害(18.2%，4/22)、蛋白尿(9.0%，2/22)和血小板减少症(4.5%，1/22)。没有与治疗相关的死亡。
对于晚期肢端黑色素瘤，采用卡瑞妥昔单抗联合阿帕替尼一线治疗可取得明显的客观疗效，且不良反应可耐受。进一步的疗效和生存情况有待于随访结果和相关机制的研究。
目前，针对亚洲黑色素瘤患者的PD-1单克隆抗体的多项研究正在进行中，但亚洲黑色素瘤的常见亚型为肢端黑色素瘤，其免疫治疗效率不及欧美人群的一半(其中，卡瑞珠单抗二线治疗晚期黑色素瘤的有效率为13.9%)。联合治疗可能是这种亚型治疗策略的发展方向。
甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂。前期阿帕替尼联合替莫唑胺的期研究表明，小分子抗血管生成药物阿帕替尼联合用药对常规治疗(包括免疫治疗)失败的晚期黑色素瘤仍有相当的疗效。因此，研究人员进行了上述研究。
该方案有效率为26.3%，几乎是单药PD-1单克隆抗体的两倍，是肢端黑色素瘤治疗史上的最高有效率。
更可喜的是，联合治疗方案的肿瘤缩小率达到了63%。以往肢端黑色素瘤的缩小率仅为25%，而国产和进口PD-1单克隆抗体的缩小率分别为63%和25%，差异非常显著。
在疾病控制率(DCR)方面，过去PD-1单克隆抗体治疗肢端黑色素瘤的DCR仅为42%，而阿帕替尼联合卡列珠单抗的DCR达到78.9%，这在肢端黑色素瘤治疗史上是前所未有的，堪称肢端黑色素瘤历史上的里程碑式研究。
这项研究结果的更新对中国患者的治疗选择具有重要意义。
1.魏旭，吴丹，李宏，等。肢端黑色素瘤临床病理和生存分析比较[J].安外科Oncol，2020年4月6日。doi: 10.1245/s10434-020-08418-5。
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