基于DNA损伤机制的化疗和放疗是癌症最重要的治疗方法之一。但是，癌细胞的耐药性会严重影响放化疗的效果。今日，《自然》子刊《Nature Structural and Molecular Biology》在线发表了李曼青博士和加州大学圣地亚哥分校(UCSD)迈克尔大卫教授作为共同通讯作者的一项最新研究，揭示了癌细胞获得放化疗耐药性的全新分子机制，并提出了有效的靶向药物研发方案。
1998年，科学家发现了一个新的基因家族。因为这个基因家族中第一个基因成员的过度表达会阻止细胞分裂，所以这个基因家族被命名为Schlafen(德语是“沉睡”的意思)。然而，这个基因家族成员的生理和细胞功能长期以来是未知的。
2012年，李曼青博士和迈克尔大卫教授在《自然》杂志上首次报道，人类Schlafen 11基因编码的蛋白质可以通过调节转移RNA (tRNA)抑制人类免疫缺陷病毒HIV蛋白的合成，从而抑制HIV病毒的繁殖。有趣的是，在同一年，两项独立的研究发现，Schlafen 11基因的表达是决定癌细胞化疗敏感性的首要因素，表明该基因对许多疾病具有潜在影响。
在今天发表的研究中，李曼青博士和迈克尔大卫教授进一步阐明了Schlafen 11基因如何影响癌症化疗。类似于抑制HIV病毒蛋白合成，当激活时，该基因编码的SLFN11蛋白会导致特定tRNA的降解，从而抑制对DNA损伤修复至关重要的相关蛋白的表达。在正常表达SLFN11蛋白的细胞中，严重的DNA损伤会高度激活SLFN11蛋白的功能，抑制受损DNA的修复，从而通过凋亡消除受损细胞，避免在大规模DNA修复过程中引入DNA变异和细胞癌变。然而，在大量的癌细胞中，Schlafen 11基因的蛋白表达被沉默，这使得这些癌细胞具有比正常细胞更强的DNA损伤修复能力，从而获得对放疗和化疗的耐药性。
“我们发现，当表达SLFN11蛋白的癌细胞用导致DNA损伤的药物处理时，ATR和ATM的蛋白表达会受到强烈抑制，这是这些癌细胞死亡的根本原因，”迈克尔大卫教授说。“在那些不表达SLFN11蛋白的癌细胞中，你看不到ATR和ATM对蛋白表达的抑制，癌细胞就会存活。”
对SLFN11蛋白功能分子机制的进一步研究表明，SLFN11蛋白功能的激活导致某些特定trna的降解，包括亮氨酸和丝氨酸的所有trna。与大多数其他trna的三叶三叶草结构不同，这些亮氨酸(亮氨酸)和丝氨酸(丝氨酸)trna在原来的可变环结构中具有更长的可变茎环结构，这使得它们的二级结构看起来更像四叶三叶草。“这可能是SLFN11蛋白识别和降解这些特定trn的结构特征，”李曼青博士解释道。“有一种特殊的亮氨酸转移RNA，tRNA-Leu-TAA，其表达水平非常低。同时广泛应用于ATR和ATM蛋白质合成。这使得ATR和ATM的蛋白质合成对SLFN11功能激活引起的这种亮氨酸转运核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)的降解极其敏感。”
tRNA的不同结构可能是SLFN11蛋白发挥作用的关键(来源：)
进一步的研究表明，大多数与DNA损伤修复相关的蛋白质的合成高度依赖于这种罕见的亮氨酸转运核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)。李曼青博士发明了一种方法，通过使用一种特殊的反义寡核苷酸来抑制这种亮氨酸转运核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)的表达，从而抑制这些与DNA损伤修复相关的蛋白质的合成，达到克服这些癌细胞对放化疗耐药性的目的。与其他针对单个靶点的药物相比，这种新的治疗方法针对整个DNA损伤修复机制，因此癌细胞几乎不存在耐药的可能性。
在细胞实验中，这种核苷酸疗法取得了极好的效果。——通过使用特殊的反义寡核苷酸抑制亮氨酸转运RNA tRNA-Leu-TAA的表达，不表达SLFN11蛋白的胰腺癌细胞也能克服对化疗的耐药性，进入凋亡。
这项研究的另一位合著者、加州大学圣地亚哥分校医学院名誉教授、美国文理学院院士Jean Wang教授指出，了解癌细胞在DNA受损时如何避免死亡，有助于开发新的治疗方法，以促进放化疗对癌症的治疗效果。“这项研究表明，有两种方法可以促进DNA损伤药物杀死癌细胞。1)抑制ATR蛋白激酶的活性。tRNA的抑制。同时，本研究首次发现并报道了DNA损伤细胞的存活依赖于tRNA的调控，这对于细胞DNA损伤反应的基础研究具有重要的学术意义。”
大卫教授进一步指出，类似的治疗方法也有很大的潜力被用于治疗艾滋病病毒和其他高度依赖这种亮氨酸转运核糖核酸(tRNA-Leu-TAA)进行蛋白质合成的病毒，并有效防止耐药病毒株的产生。值得一提的是，目前已有多种反义寡核苷酸药物被FDA批准用于治疗包括脊髓性肌营养不良在内的多种疾病，其潜力也大有可为。
参考资料：
1 Li，m .等.人类schlafen对HIV蛋白合成的基于密码子使用的抑制11。自然491，125-128，doi:10.1038/自然11433 (2012)。
2 Barretina，j .等，《癌细胞系百科全书》使抗癌药敏感性的预测模型成为可能。自然483，603-607，doi:10.1038/自然11003 (2012)。
假定的DNA/RNA解旋酶Schlafen-11 (SLFN11)使癌细胞对DNA损伤剂敏感。美国国家科学院院刊109，15030-15035，doi:10.1073/(2012)。