药源话题
今天Seattle Genetics宣布，其AML研究药物，抗CD33的抗体-药物偶联药物(ADC)SGN-CD33A(vadastuximab tali rine)在临床试验中导致6例肝毒性，其中4人死亡。现在，一个临床试验已经停止，另外两个已经停止招募新患者，但仍有一个关键的三期临床试验在进行。到目前为止，大约有300名患者使用了SGN-CD33A。受此消息影响，西雅图遗传公司股价下跌17%，随后停止交易。
投人还是投项目？
AML是最常见的白血病，治疗进展最慢，现在美国每年仍有~ 10000名患者死于该病。CD33在大多数AML肿瘤细胞中表达，但CD33抗体的作用非常有限。ADC的思路是通过化学键将一种具有超强毒性且无治疗窗的细胞毒药物附着在抗体上。肿瘤特异性抗体可以选择性地将这种毒素带入肿瘤细胞，细胞内的化学链接被蛋白水解酶切断释放出毒素，因此扩大了治疗窗口。惠氏在2000年上市了首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin(GO，一种CD33-刺孢霉素缀合物)，但由于其毒性而退出了市场。
然而，GO证实CD33可以用作有效的ADC靶点。当时有一种理论认为GO毒性是由于毒素在抗体上分布不均匀造成的。因此，SGEN发明了一种更均匀的化学连接技术，并使用另一种称为吡咯苯二氮卓二聚体的毒素来连接CD33抗体。该药与DNA甲基化药物联合使用，对一线AML患者产生76%的客观有效率，疗效相当好。今年5月，SGEN开始了SGN-CD33A的三期注册临床试验。
因为肝脏是主要的代谢器官，所以肝毒性是药物最常见的毒性也就不足为奇了。CD33在肝脏中几乎不表达，所以如果SGN-CD33A本身应该没有严重的肝毒性。要么SGN-CD33A在进入AML肿瘤细胞之前被部分水解，要么由肿瘤细胞水解释放的一些化学毒素逃逸。不管是什么原因，300例患者中有4例肝毒性死亡是严重的副作用，即使对于AML患者也是如此。
ADC现在是治疗肿瘤甚至一些慢性病的主要策略。除了已经退出市场的GO，现在罗氏的Kadcyla(赫赛汀-美坦素偶联物)和SGEN的Adcetris已经获得FDA批准。化学连接是ADC药物的一项关键技术，SGEN是这项技术的领导者之一。类似于目前流行的技术如ADC双特异性抗体、CAR-T、PROTACs等。定向投放可以提高治疗窗口期，但今天的事件说明，有时候人算不如天算。虽然这些技术理论上很吸引人，但所有技术进入复杂生物后都要洗牌。