全球每年新发宫颈癌病例超过50万例。每年有超过25万名女性死于宫颈癌，但随着人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)疫苗的问世和推广，这种趋势将逐渐减少，更多女性将不再患宫颈癌。
虽然人乳头瘤病毒的整体保护效果至少要到2030年才能看到，但在一些疫苗接种率高的国家，初步数据显示，疫苗可以降低宫颈癌在人口中的比例。例如，在疫苗接种率较高的澳大利亚，年轻女性患生殖器疣和宫颈癌前病变的概率迅速下降。
从20世纪80年代人类首次将宫颈癌与人乳头瘤病毒联系起来，到科学家找到制造HPV疫苗的策略，再到HPV疫苗何时可以接种，至今不过40多年。那么，在过去的40年里，人类是如何锁定一种癌症的疑似源头，并找到抵御它的方法的呢？
找到敌人
这个故事的第一个英雄是哈拉尔祖尔豪森。豪斯1936年出生于德国。因为战争，他的童年很坎坷，学校经常停课，导致他总是辍学。而他平时最大的兴趣就是鸟类等动物。
高中毕业时，豪森在专业选择上追随了自己的热情，但也做了一些改变，从生物学转向了医学。医学院的生活让他对基础研究更加着迷。他觉得自己的志向不是当临床医生，于是在满足深造条件后，去了德国杜塞尔多夫大学。
在那里，他接受了大量细菌学和病毒学的基础研究训练。他的第一次接触是痘苗病毒对小鼠细胞的影响。当时他发现病毒可以引起染色体上的一些突变，但他不知道为什么。当时德国对细菌和病毒学的研究刚刚起步，他没有条件继续进行相关实验。
博士后时，他来到了病毒研究已经成熟的美洲，在免疫学家沃纳汉勒的实验室工作。这个团队专门研究爱泼斯坦-巴尔病毒，也称为EB病毒(EBV)。20世纪60年代，一些研究人员发现EBV与伯基特淋巴瘤有关。汉勒推测，EBV是一种致癌病毒，它会潜伏在一些淋巴细胞中并缓慢转移。
受此启发，豪森在研究腺病毒在感染细胞中的一些秘密功能的同时，继续探索EBV与伯基特淋巴瘤的关系。在电子显微镜观察中，他在癌细胞中发现了EBV的明显证据。他还得出结论，EBV在伯基特淋巴瘤的发展中起着重要作用。
带着对病毒和癌症的研究经验，他回到了德国，对抗宫颈癌的战斗开始了。当时，人们普遍推测2型单纯疱疹病毒(HSV-2)是女性宫颈癌的罪魁祸首。因为这种病毒可以通过性传播，而且一些宫颈癌样本中也有HSV-2的DNA片段。
然而，豪森在这个理论的基石上发现了一个小瑕疵。他利用当年EBV研究留下的工作，联系了一些同事，检查宫颈癌样本中是否含有HSV-2 DNA，但同事给出的结果都是阴性。他开始怀疑HSV-2不应该是真正的凶手。
这时，他发现一些报道说尖锐湿疣可以转化为鳞状细胞癌，在尖锐湿疣中可以检测到人乳头瘤病毒颗粒。在当地医院皮肤科的帮助下，他获得了大量的跖疣样本，他也首次发现了不同疣之间可能发生DNA杂交。这也暗示了乳头瘤病毒有很多种。
电子显微镜下的人乳头瘤病毒(来源：CNX开放税，CC BY 4.0，via Wikimedia Commons)
到1979年底，豪森和他的同事们终于首次从尖锐湿疣中分离出人乳头瘤病毒-6，但他们在宫颈癌样本中没有检测到人乳头瘤病毒-6。这些经历使他们进一步从尖锐湿疣中发现人乳头瘤病毒-11，尖锐湿疣是一种来源于喉乳头状瘤的病毒类型。
这一次，24份宫颈癌样本中有1份显示人乳头瘤病毒-11阳性。
这是豪森和他的同事们第一次见证了宫颈癌和人乳头瘤病毒相关的证据。他们确信应该有其他人乳头瘤病毒可能与宫颈癌高度相关。1983年，人乳头瘤病毒-16被发现，它出现在大约50%的宫颈癌样本中。接下来是人乳头瘤病毒-18，占所有宫颈癌细胞系的20%。
在接下来的两年里，更多的证据表明，这两种病毒在宫颈癌的进展中发挥了重要作用。例如，它们通常整合到癌细胞的基因组中。宫颈癌前病变也含有这些病毒，并表现出相应的基因表达模式。
至此，对抗宫颈癌的工作已经完成了一半，我们知道该如何应对了。我们接下来需要的是一种能够引起免疫系统警惕的疫苗。
抵御敌人
当时减毒活疫苗在预防麻疹和腮腺炎方面已经取得了显著的积极效果，但用这种方式制作HPV疫苗会有很大的风险。毕竟，即使是失活的人乳头瘤病毒仍然含有促进癌症的基因。美国国家癌症研究所的道格拉斯洛伊和约翰席勒想要制造一种HPV16疫苗，这种疫苗只能含有非致癌的遗传物质。
此时，病毒外壳蛋白成为了一个潜在的候选者。病毒表面的一些蛋白质可以在体外自组装，最终成为与病毒外观相同的颗粒。这些病毒颗粒可以引起免疫反应，但它们更安全，因为它们不含病毒的遗传因子。
洛伊和席勒认为，人乳头瘤病毒有蛋白质L1和L2可能实现这一目标。1991年，免疫学家伊恩弗雷泽(Ian Frazer)发现，当L1和L2同时混合时，可以产生HPV16的病毒样颗粒。但是，单一的蛋白质是无法成功利用的。
通过电子显微镜的观察，他们确定这种病毒样颗粒会比其他乳头瘤病毒颗粒更小，因此可能是一种“不完全组装”。起初，当洛伊和席勒想测试这种粒子的效果时，还没有建立动物实验系统，所以他们不能直接测试人乳头瘤病毒。
然而，牛和牛乳头瘤病毒(BPV)给了他们一个极好的实验平台。如果他们可以先在牛身上验证他们的想法和方法，然后在人乳头瘤病毒稍微修改和复制这一策略，那么他们就可以变相探索这种疫苗的可行性。
两个人在动物身上得到的实验结果是惊人的。经过改造产生BPVL1蛋白的昆虫细胞可以产生病毒样颗粒，其外观和大小与真正的BPV病毒相同。他们将这些破碎细胞的混合物注射到兔子体内后，兔子的血清中产生了大量的BPV抗体。这些血清不仅能阻止BPV在体外感染实验细胞，而且稀释一百万倍最多也能发挥预防感染的效果。
这意味着预防人乳头瘤病毒感染的有效策略正在出现。人们开始接受病毒样颗粒阻断病毒感染的方法是可行的。
梦想的疫苗
当然，洛伊和席勒的最终目标是对付人乳头瘤病毒而不是BPV，所以他们需要在人乳头瘤病毒身上测试病毒组装效果。他们最初使用豪森从宫颈癌标本中分离出的原始菌株作为测试对象。然而，从这种人乳头瘤病毒菌株中获得的L1蛋白并不像BPV那样自我组装。
他们认为，因为癌细胞容易发生基因突变，而这种导致癌症的人乳头瘤病毒已经获得了一些基因变化，从而导致了L1大会的失败。为了验证这种可能性，他们选择了两种不会导致癌症的人乳头瘤病毒菌株，使宫颈感染成为良性病变。从该病毒中分离的L1蛋白可以在没有L2蛋白的情况下组装。事实上，一个氨基酸的差异决定了L1，一种致癌的人乳头瘤病毒，不能履行这一功能。
随着人乳头瘤病毒L1病毒粒子的大量生产，一些生物公司开始推进疫苗的研发。洛伊和席勒以及约翰霍普金斯大学完成了第一个HPV16 L1病毒颗粒(VLP)疫苗的临床试验。有36名参与者，他们都有强烈的特异性免疫反应。
之后，一项涉及800名志愿者的研究也显示了疫苗良好的防御效果。所有接种疫苗的志愿者都没有经历由HPV16引起的持续宫颈感染。随后，疫苗的成分从HPV16上升到了HPV16和HPV18两种病毒颗粒。
FDA分别于2006年和2009年批准了两种人乳头瘤病毒疫苗，用于预防宫颈癌前病变和宫颈癌。现在，我们可以储备HPV疫苗进行自我保护。根据Lowy和Schiller的研究，仅一次注射就能激发强大的保护作用。这可能会极大地保护难以获得疫苗的发展中国家或地区。
注：原文已删除。
参考资料：
[1]Harald zur Hausen事实。2021年9月1日从
[2]2008年诺贝尔生理学或医学奖。2021年9月1日检索自
[3]人乳头瘤病毒癌症预防疫苗。2017Lasker~DeBakey临床医学研究奖。2021年9月1日检索自