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中枢神经系统疾病领域研究进展(第48期)

2023-05-25 责任编辑:未填 浏览数:12 恩都医药招商网

核心提示:这项名为CTH-300的临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在评估阿扑吗啡舌下膜剂APL-130277对帕金森病(PD)伴运动波动(癫痫)患者的影响。发布结果的CTH-300临床3期试验是一项关键的12周随机、双盲、安慰剂对照、平行。

1. 全基因组关联分析破百万大关

自从人类基因组计划完成以来,科学家们一直试图找出疾病和基因之间的关系。早期,科学家希望找到少量关键基因来解释基因对癌症、糖尿病、自闭症等疾病的决定性影响。然而,这一时期的基因组研究并没有产生多少成果。近年来,科学家们意识到,发现基因与疾病之间关系的最简单方法是增加样本量,减少网格大小,找到多个影响较小的基因。大数据技术的发展使科学家们能够在这一领域取得成就。最近,科学家们进行了一项前所未有的基因组研究,在超过130万人的DNA数据中寻找与失眠相关的遗传原因。该研究成果已发表在BioRxiv上。

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这个项目分析了英国生物银行和个人基因组测序公司23andMe收集的遗传信息和医疗记录。这项研究由Danielle Posthuma博士领导,她是荷兰阿姆斯特丹Vrije大学的神经科学和统计遗传学研究员。这种名为“全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)”的研究将患有和未患有某种疾病的人的DNA进行对比,从而找到可能与这种疾病有关的DNA差异。这项关于失眠的研究是GWAS首次突破百万人大关。

根据定义,如果一个人一周有三个晚上睡不着觉,并且症状持续了几个月,就可以称为失眠。据统计,失眠人数高达全球人口的30%。在分析了数百万受试者的DNA后,科学家发现了956种不同的与睡眠障碍有关的基因。这将导致对睡眠障碍的更深入了解,也有可能开发新的治疗靶点。然而,这并不是指日可待的事情,因为大多数发现的基因对失眠只有轻微的影响。而且这些与症状相关的基因只能解释10%的失眠。鉴于基因和疾病的复杂性,后期还有大量的研究工作需要开展。

2. 睡眠障碍新药发布顶线临床结果

SAGE Therapeutics最近宣布了1/2期临床试验的积极结果。本实验的目的是评估健康成年志愿者通过多导睡眠图监测的失眠的5小时相位提前模型的测试结果。结果Sage公司计划今年开始对睡眠障碍患者进行SAGE-217的临床开发。

SAGE-217是靶向突触和突触外GABA受体的下一代正性变构调节剂,每天口服给药。GABA系统是大脑和中枢神经系统的主要抑制性信号通路,在调节中枢神经系统功能中具有重要作用。

Sage Therapeutics的R&D管道(Sage Therapeutics官网)

在这项双盲、安慰剂对照的交叉研究中,健康志愿者(n=45)被随机分配接受SAGE-217(30mg和45mg)或安慰剂,分三次进行。治疗期1从研究的第一天持续到研究的第二天。采用失眠的5小时周期提前模型,即在参与者习惯的就寝时间和多导睡眠图开始前5小时(30分钟)关灯。参与者应在熄灯前30分钟(15分钟)服药,并卧床8小时。治疗期2和治疗期3遵循相似的程序。

结果表明,当单剂量给予30mg或45mg时,SAGE-217可以显著提高参与者的睡眠效率(SE),中位数为85%(30mg;)和88%(45m g;),安慰剂组的中位数为73%,达到了试验的主要终点。SAGE-217还显著改善了总睡眠时间和睡眠维持时间,这是通过入睡后的总清醒时间来衡量的。SAGE-217耐受性良好,所有不良事件(AE)均为轻度,无严重AE或AE导致试验终止。

“无论是作为一种原发性疾病还是与其他疾病相关,睡眠障碍都对许多人的生活质量产生了严重影响,”Sage首席执行官杰夫乔纳斯(Jeff Jonas)博士说。“睡眠功能障碍仍然有很大的医疗需求,我们已经开发了GABA机制的潜在解决方案。这些数据支持SAGE-217覆盖多种精神和神经疾病的独特潜力,包括情绪、睡眠和运动功能障碍等相关症状。”

3. 帕金森病新型舌下膜类药物临床结果喜人

Sunovion Pharmaceuticals最近宣布了一项关键的临床3期试验的顶线结果。这项名为CTH-300的临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在评估阿扑吗啡舌下膜剂APL-130277对帕金森病(PD)伴运动波动(癫痫)患者的影响。CTH-300达到了主要终点和关键次要终点,药物耐受性良好。

美国帕金森病(PD)患者超过100万,全球患者多达400-600万。帕金森病是一种慢性进行性神经退行性疾病。其主要运动症状是静止时震颤、僵硬和运动障碍。非运动症状包括认知障碍和情绪障碍。它是仅次于阿尔茨海默病的第二种最常见的神经退行性疾病,随着人口的老龄化,PD的发病率也在增加。帕金森病的OFF事件是在药物控制下PD症状的再出现,包括运动和非运动症状。关闭事件可能发生在一天中的任何时间,通常在早上醒来之后,并且在一天中有规律地发生。OFF事件的特征是震颤、僵硬或运动缓慢,这将干扰患者进行日常活动的能力,并给患者、家属和照顾者造成沉重的负担。多达40%-60%的PD患者会发生OFF事件,并且其发生频率和严重程度会随着疾病的进展而恶化。这些患者迫切需要一种新药来有效控制OFF事件的发生。

赛诺威制药的R&D管道(来源:赛诺威制药官网)

作为一种多巴胺激动剂,APL-130277是一种速效且易于使用的药物。它是一种涂有阿扑吗啡的舌下膜剂,用于控制PD相关的不良事件。阿扑吗啡是唯一一种被批准用于晚期PD患者间歇性按需治疗OFF事件的药物。它目前在美国被批准为皮下注射。阿扑吗啡舌下膜旨在提供一种简单而隐蔽的新解决方案,可在早上使用,每天最多使用五次。

发布结果的CTH-300临床3期试验是一项关键的12周随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究,旨在评估APL-130277在左旋多巴有效和无效事件的PD患者中的安全性、有效性和耐受性。这项研究达到了它的主要终点。在109名PD患者中获得的初步结果显示,在MDS- UPDRS第三部分的评分上,在第12周,与安慰剂组相比,用APL-130277治疗的患者从用药前到用药后30分钟的评分在统计学上降低,并且该作用持续到最后观察时间点(90分钟)。给药后30分钟,药物组和安慰剂组的MDS-UPDRS评分变化比率为7.6(p=0.0002)。MDS-UPDRS第三部分也用于评估帕金森病患者的运动功能。结果显示,该研究达到了关键的次要终点,即接受药物治疗的患者具有更高的缓解率(药物治疗组为35%,安慰剂组为16%)。这项实验的完整数据正在分析中,将在未来的科学会议上发布。

Sunovion执行副总裁兼首席医疗官安东尼罗贝尔(Antony Loebel)博士说:“对于帕金森病患者及其家人来说,OFF事件可能会产生重大的情感和实际影响,目前这些患者的治疗选择很少。“根据这些试验结果,我们认为阿扑吗啡舌下膜有潜力成为帕金森患者控制脱事件的治疗选择。它耐受性好,方便可靠,见效快。”

4.罗氏自闭症药物获得突破性疗法认定

罗氏近日表示,美国FDA已授予其正在研究中的自闭症药物巴洛伐普坦(RG7314)的突破性治疗认证。突破性治疗的目的是加快严重危及生命疾病药物的研发和审评,使其尽快获得FDA的批准,让患者尽快使用,改善病情。

ASD是一种终身状态,影响患者的表达能力、沟通能力和与他人的互动能力。自闭症患者因病情广泛且严重,被称为“谱系障碍”。每种症状都会显著影响ASD患者的日常生活功能。罗氏指出,目前,尚未获得批准的ASD治疗方案旨在帮助改善患者在社交技能、重复行为、限制性兴趣和交流方面可能遇到的挑战,而ASD的这些核心症状可能难以克服且持续存在。

来自人类和动物的实验表明,1a(加压素1a,V1a)受体可以介导和调节ASD患者的关键社会行为。巴洛伐普坦是一种V1a受体激动剂,显示出改善ASD患者社交和交流的潜力。FDA对巴洛伐普坦突破性治疗的确定主要基于2期临床研究VANILLA的实验结果,该研究评估了巴洛伐普坦在成人ASD患者中的疗效。罗氏表示,目前正在进行针对儿童和青少年自闭症患者的二期临床试验,其他试验也在计划中。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士表示:“我们非常高兴FDA授予balovaptan突破性治疗认证的称号,肯定了这种药物对ASD患者的潜力。“我们期待与FDA密切合作,尽快将这种药物带给患者。”

参考数据

[1]对130万人失眠基因的研究是有史以来规模最大的基因研究

[2]势如破竹:Sage展示了早期失眠数据

[3] Sunovion公布了对帕金森病患者阿朴吗啡舌下含片(APL-130277)的关键研究的阳性结果

[4]食品和药物管理局称罗氏的自闭症药物是一项突破

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