一百多年前，人们发现了一种致命的罕见遗传病，叫做尼曼-皮克病c型，到目前为止，这种病还没有治愈的方法，也没有有效的手段防止病情恶化。患者的运动能力和智力会逐渐下降，部分早发患者会在成年前不幸死亡。
近日，顶级学术期刊《自然》在线发表了一篇研究论文，其中科学家通过小鼠模型发现了一种与C型尼曼-匹克病相关的免疫蛋白。这一发现为研究和开发这种疾病的治疗方法指出了一条新的途径。
一直以来，尼曼-匹克病C型被认为与胆固醇代谢有关。因为C型尼曼-派克病多由NPC1基因突变引起，而该基因编码的蛋白质是人体细胞内胆固醇不可或缺的“搬运工”。当NPC1丧失或失去功能时，胆固醇在溶酶体中过度积累，不能正常移动到它应该发挥作用的位置。
但是，胆固醇代谢并不是闫楠教授的研究项目。作为一名免疫学家，颜教授长期关注免疫系统中一种非常著名的蛋白质：STING。STING蛋白是人体抵抗细菌和病毒时，细胞感知外来DNA分子并引起免疫反应的关键成分。
西南医学中心中国知名科学家陈知建教授曾发现一种叫做环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)的酶，它在感知到细胞质中的双链DNA后，会催化信号分子的合成，然后激活STING信号通路，开启干扰素激活基因，对抗入侵的病原体。这个过程也被称为经典的刺痛激活模式。
当STING在细胞内完成任务后，最终会进入溶酶体，成为待降解的垃圾。根据颜教授等科学家过去的研究，如果不正确地将STING扔进垃圾站进行降解，而是不断地发出信号，就会导致各种自身免疫问题。
严教授和他的同事们想确认当不同的细胞器执行任务时，STING与哪些蛋白质相互作用。因此，他们采用了一种叫做邻近标记的新技术，可以让STING周围纳米范围内的其他蛋白质发光。在分析数据后，出现了一种意想不到的蛋白质，即位于溶酶体表面的NPC1。
在这一意外发现之后，研究小组开始研究STING蛋白和C型尼曼-匹克病之间的关系。他们在模拟尼曼-皮克病C型的小鼠中敲除了Sting基因(即Npc1基因被敲除)。结果令人惊讶：原来的Npc1缺陷会导致动物的运动能力越来越差，但同时敲除Npc1和Sting基因可以明显改善动物的运动功能，减少其神经炎症，保护小脑中的神经细胞。
Npc1基因敲除小鼠存在严重的神经系统缺陷。切片显示小脑内有大量小胶质细胞(绿色)，但神经元很少(红色)(来源：参考文献[2]；鸣谢：朱婷婷)
进一步研究表明，Npc1蛋白可以通过与STING结合进入溶酶体进行降解。在没有Npc1的情况下，STING保留在细胞中，其介导了C型尼曼-匹克病的神经炎症。研究人员还检查了C型尼曼-匹克病患者的细胞。果然，他们发现一些干扰素刺激基因过于活跃，这与STING信号的持续激活是一致的。
有趣的是，在这项研究中，科学家还发现，在C型尼曼-皮克病中，STING信号的激活并不依赖于经典的cGAS。这一发现也拓展了免疫学家对螫伤生物学的理解。
注：原文已删除。
参考数据
[1]楚，涂，x，杨，k .等. STING信号传导的紧张素强化介导尼曼-皮克病c型. Nature (2021).
[2]研究人员发现罕见神经退行性疾病的免疫成分。检索于2021年8月12日，来自
[3]西蒙惠勒等人，(2019)尼曼-皮克C型疾病：细胞病理学和药物治疗。