毫不夸张地说，CAR-T已经成为新型肿瘤免疫治疗的风向标。
然而，研究表明，肉瘤和实体瘤对CAR-T治疗更具耐药性，部分原因是工程化T细胞在浸润到肿瘤后逐渐失去抗肿瘤能力。免疫学家称之为T细胞“功能障碍”。
为了了解其中的原因，LJI拉荷亚免疫学研究所的研究人员Anjana Rao和Patrick Hogan进行了长期研究，并在过去几年发表了一系列论文。
他们报道了一种叫做NFAT的转录因子，它调节基因表达。它的作用是开启减弱T细胞对肿瘤反应的下游基因，从而使T细胞失效。NR4A也是下游基因编码的转录因子之一。研究生陈莉萍的研究发现，肿瘤浸润的CAR-T细胞敲除NR4A可以改善肿瘤的排斥反应。
然而，在这一途径中与NFAT和NR4A相互作用的其他因素仍然未知。
最近，Rao和Hogan实验室在美国国家科学院院刊(PNAS)在线发表了一篇论文，提供了一个更完整的T细胞衰竭基因表达网络。在这项研究的小鼠模型中，敲除了两个新的因子TOX和TOX2，这提高了CAR-T对黑色素瘤的消除
这项工作表明，NR4A和TOX因子在患者中的可比干预可能会扩展基于CAR-T的实体瘤免疫疗法。
关于该研究
首先，研究小组比较了正常T细胞和功能障碍T细胞的基因表达谱，寻找与NR4A一起可以上调T细胞衰竭的因素。Rao实验室的博士后研究员Hyungseok Seo博士说：“我们发现两种叫做TOX和TOX2的DNA结合蛋白与NR4A转录因子一起高度表达。这一发现表明，转录因子如NFAT或NR4A也可能控制TOX的表达。”同时，Hyungseok Seo博士也是该研究的第一作者。
然后，研究小组在黑色素瘤小鼠模型中验证了CAR-T方案。肿瘤模型建立一周后，给予两种T细胞：来自正常小鼠的“对照”样品和来自转基因小鼠的TOX和TOX2敲除T细胞。
值得注意的是，与注入正常细胞的小鼠相比，注入TOX缺陷型CAR-T细胞的小鼠表现出更强的黑色素瘤消除能力。此外，注射了TOX缺陷型CAR-T细胞的小鼠存活率显著增加，表明TOX因子的缺失可以抑制T细胞衰竭，让T细胞更有效地杀死肿瘤细胞。
进一步的研究发现，TOX因子与NFAT和NR4A结合，促进一种叫做PD-1的抑制性受体的表达。这种受体位于功能失调的T细胞表面，并发送免疫抑制信号。
我们知道，PD-1可以被称为检查点抑制剂的不同单克隆抗体阻断，这些抗体可以抵抗免疫抑制，激活先天性抗肿瘤免疫反应。TOX、NFAT和NR4A与PD-1具有一致的相关性，PD-1具有分子和免疫学意义，也反映了细胞和抗体免疫治疗的融合。
Seo说：“目前，CAR-T细胞疗法对白血病和淋巴瘤等液体肿瘤表现出了惊人的疗效。然而，由于T细胞失效，它们仍然不能很好地用于实体瘤。用CAR-T细胞治疗时，用小分子药物同时抑制TOX和NR4A。这种联合策略可能会增强对黑色素瘤等实体瘤的疗效。”
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