近年来，围绕T细胞的过继转移细胞疗法和检查点抑制剂已成为癌症的新治疗方法。然而，就像一个国家的军队包括海军、陆军和空军一样，免疫系统不可能只由T细胞主导。因此，除了基于T细胞的肿瘤免疫治疗外，免疫系统的其他细胞也越来越受到科学家的关注。其中，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)作为肿瘤部位诱导免疫抑制的重要机制，一直是研究的重点。
巨噬细胞是先天免疫的关键效应细胞，具有强大的吞噬功能。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)要么是组织常驻巨噬细胞(来源于胚胎的卵黄囊，在发育过程中起组织特异性作用)，要么是单核细胞(生于骨髓，在血液中循环，直到成年后被组织吸收)。分泌肿瘤信号分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趋化因子配体2 (CCL2)，吸引单核细胞和组织常驻巨噬细胞，并将这些细胞转化为支持癌症的TAM表型。
越来越多的证据表明，TAM是肿瘤微环境中最重要的免疫细胞，占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，协调免疫的各个方面。1992年，Mantovani等人提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”，认为TAM具有杀伤肿瘤和促进肿瘤生长的双重功能。此后，越来越多的深入研究证明，TAM在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避以及血管新生和淋巴管生成中起着非常重要的作用。
研究人员一直在寻找利用这些细胞靶向肿瘤治疗的方法。然而，实现这一目标的一个主要障碍是如何区分正常器官中的TAMs和巨噬细胞。最近，NIBIB资助的明尼苏达大学药学院助理教授庞洪波博士及其合作者鉴定出一种只存在于TAMs表面的蛋白质RXR。这项工作旨在指导肿瘤治疗的特异性靶向，并发表在5月出版的《控制释放杂志》上。
庞教授和他的团队此前利用噬菌体展示技术发现了一种名为CRV的巨噬细胞结合肽。在这项研究中，他们将CRV注射到患有多种肿瘤类型的小鼠体内。CRV成功地在肿瘤组织中定位并结合TAMs，同时避开周围的健康组织。为了结合TAMs，CRV必须从肿瘤血管进入肿瘤组织本身，这一过程称为外渗。CRV向TAMs的快速外渗是一个非常令人兴奋的迹象，表明这种肽具有将治疗药物带入实体瘤的潜力。
研究小组还证实，CRV与TAMs表面的受体RXR结合。虽然RXR被称为核受体，但它显示了突出的细胞表面定位。进一步分析证实，RXR在正常器官巨噬细胞表面不存在，仅在TAMs上有明显标记。这是首次报道RXR作为肿瘤巨噬细胞的新标志出现在细胞表面。靶向RXR可以区分肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他组织中的巨噬细胞。
为了测试使用这种系统输送抗肿瘤药物的想法，研究小组将CRV附着在一种纳米颗粒上，这种纳米颗粒可以将CRV的化疗药物携带到TAMs。CRV纳米粒子被注射到患有乳腺肿瘤的小鼠体内，CRV增强了纳米粒子向实体肿瘤的输送。
“研究结果表明，我们已经在TAMs上发现了一个潜在的新靶点，用于改善基于TAMs的癌症治疗，”庞说。“这为TAMs的一系列治疗开辟了可能性，从高度特异性的化疗药物递送到肿瘤发展到TMA结合分子，这可能逆转TAMS从肿瘤促进剂到有效抗肿瘤武器的转变。”
“向肿瘤提供药物，同时避免与健康组织接触是癌症治疗的核心目标，”NIBIB的药物和生物制剂输送系统和设备项目主任大卫兰普拉博士说。“发现细胞表面蛋白只靶向肿瘤中的巨噬细胞，而不靶向健康组织中的巨噬细胞，这是一个令人兴奋的发现，这可能会提高治疗多种癌症的特异性和疗效。”
近年来，基于TAMs的肿瘤免疫治疗由斯坦福大学欧文魏斯曼教授发现的一系列“不要吃我”信号通路(CD47 -SIRP，MHC I-LILRB1，CD24-Siglec-10)主导。无论是靶向肿瘤还是巨噬细胞，都是科学家们努力探索的方向，尽可能寻找特定的靶点或途径，避免与健康组织接触。
经典的CD47 -SIRP信号
2009年，斯坦福大学欧文魏斯曼教授在《细胞》上同期发表了两篇文章，详细阐述了分布在细胞表面的CD47的功能，发现了“不要吃我”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面称为SIRP的蛋白质结合来抑制它们杀死癌细胞的能力。
但CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(可与巨噬细胞表面的SIRP结合)。因此，阻断CD47首先需要更大的治疗剂量，以实现癌细胞上足够的受体占据。此外，简单地阻断CD47诱导的吞噬作用将导致潜在的脱靶毒性，如贫血。
CD47单抗
目前，阻断CD47仍然是一种很有前途的癌症治疗策略。有研究表明，用抗CD47单克隆抗体阻断CD47 -SIRP信号通路，可促进体内外抗肿瘤活性。但脱靶毒性是这种方法的普遍局限性，也是各R&D公司CD47产品的主要优化方向。
Tioma Therapeutics、47、Celgene和Trillium Therapeutics等公司正在开发CD47抗体。国内已有CD47单克隆抗体进入临床试验，包括恒瑞的SHR-1603、信达的IBI188、天京生物的TJC4。
SIRP-检查点抑制剂
2018年4月，世界上最大的私营制药公司勃林格殷格翰(BI)和OSE免疫治疗公司宣布达成全球独家合作和许可协议，金额可能超过11亿欧元(约14亿美元)。根据该协议条款，勃林格殷格翰获得了在全球范围内开发、注册和推广SIRP-(CD47受体)拮抗剂OSE-172的权利。
值得注意的是，OSE免疫治疗公司是第一家瞄准骨髓细胞first的公司。
OSE-172是一种针对骨髓谱系细胞中表达的SIRP-的单克隆抗体。SIRP-是由骨髓谱系细胞如-DC、TAM和骨髓抑制细胞(MDSC)表达的受体。以SIRP-为靶点，OSE-172可以阻止配体CD47的结合，触发SIRP-的细胞抑制作用。双特异性抗体2019年2月26日，TG Therapeutics宣布开始其针对复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19双特异性抗体TG-1801的第一期人类临床试验。也是目前第一个开始一期临床试验的抗CD47/CD19双特异性抗体。CD19是B细胞淋巴瘤研究的热点，它广泛表达于B细胞恶性肿瘤中。CD47在正常红细胞和血小板中普遍表达。通过同时靶向CD47和CD19，TG-1801可以克服现有CD47靶向治疗的局限性，并避免因不分青红皂白地阻断CD47而对健康细胞产生的副作用。
民刚科研发的CD47/CD20双靶抗体-受体重组蛋白(IMM0306)动物实验表明，IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，低剂量(1.5mg/kg)即可清除淋巴瘤，具有很大的临床开发前景。中试产量达到4g/L以上，最终收率达到60%。
激活和去抑制2019年1月21日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Gregory L. Beatty博士的团队在《自然免疫学》上发表了一项研究，表明巨噬细胞在开始工作之前需要被激活。CpG寡脱氧核苷酸(Toll样受体9激动剂)的刺激可引起巨噬细胞中枢碳代谢的变化，从而达到抗肿瘤活性。之后，抑制CD47可以降低抗癌所需的门槛。提出了激活和释放抑制的“双管齐下”的方法。第二个“不要吃我”信号MHC I-LILRB1
2017年11月27日，欧文魏斯曼教授领导的一项重磅研究发表在《自然免疫学》上，揭示了癌细胞上的第二个“不要吃我”信号。
新的研究表明，巨噬细胞表面的抑制性受体LILRB1可以与广泛存在于癌细胞中的MHC1复合物的2-微球蛋白(2M)结合。此外，研究人员发现，这种结合与CD47途径一样，也有助于癌细胞避免巨噬细胞的吞噬，抑制LILRB1和MHC1之间的结合显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长。
魏斯曼说，可以使用特定的抗体来阻断这种信号，以恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。这种靶向巨噬细胞的方法在与当前的免疫疗法结合以增强T细胞的抗癌活性时具有巨大的潜力。
最新的“不要吃我”信号CD24-SIGLEC-10 2019年8月1日，还是斯坦福大学医学院欧文韦斯曼教授的团队。发表在《自然》杂志上的一篇研究论文发现了一种全新的“别吃我”信号，一种名叫CD24的蛋白质在癌细胞表面高度表达。这种蛋白质还可以向巨噬细胞发出“不要吃我”的信号。与肿瘤相关巨噬细胞中高表达的抑制性受体Siglec-10(唾液酸结合Ig样凝集素10)结合，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用。而这项研究实验表明，在人类癌症转移的小鼠中阻断这一信号，可以使巨噬细胞恢复吞噬功能，然后再次攻击癌症。
这项研究的另一个发现是，CD24信号通常似乎是CD47信号传递的补充途径，如血液肿瘤，似乎非常容易受到CD47信号阻断的影响，对CD24信号阻断反应不敏感。然而，在其他癌症中，如卵巢癌，情况正好相反，这使得大多数癌症可以通过阻断其中一种信号来进行攻击。此外，如果肿瘤上的多个“不要吃我”信号被阻断，癌症可能更容易受到攻击，并且在许多主要和次要的癌症中
除了“不要吃我”的信号，基于TAMs的其他治疗方法的发展也引起了科学家的极大热情。
其他基于TAMs的癌症治疗研究2018年，耶鲁大学的Susan Kaech博士发现了一种通过CD40和CSF-1R途径靶向巨噬细胞的潜在和有前途的方法。这种双重疗法可以激活CD40通路，抑制CSF-1R通路，可以减少免疫抑制性巨噬细胞的数量，增加抗炎性巨噬细胞的数量，从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强T细胞活性，消除肿瘤。这种方法也可以与检查点免疫疗法结合，进一步提高T细胞攻击癌细胞的能力。Carisma Therapeutics由宾夕法尼亚大学的Carl June博士和几位明星科学家创立，旨在以一种不同寻常的方式挑战实体肿瘤：CAR-巨噬细胞(CARMA)。用汽车靶向技术重新设计它们，输送到患者体内发挥治疗作用。要知道，肿瘤中有将近一半的细胞是巨噬细胞，而与T细胞相比，在免疫抑制的微环境中，巨噬细胞可能更容易浸润肿瘤。2018年7月，MaxCyte宣布，基于mRNA非病毒技术开发的用于治疗实体肿瘤的CAR细胞疗法MCY-M11已获FDA批准开始临床试验(NCT03608618)。这是世界上第一个基于mRNA非病毒技术的汽车细胞疗法。MCY-M11作为下一代汽车工程细胞疗法的候选药物，是通过该公司独特的CARMA自体细胞疗法平台开发的。CARMA自体细胞治疗平台使用mRNA设计外周血单核细胞(PBMCs，巨噬细胞的前体)来表达CAR对抗癌细胞。标签
巨噬细胞在癌症的发展中起着重要而多样的作用。目前，基于巨噬细胞调节的癌症治疗缺乏能够以肿瘤特异性方式识别和递送有效治疗的工具。因此，治疗经常干扰健康器官的正常巨噬细胞功能。我们认为，庞团队描述的这种新的细胞表面标记物和肿瘤相关巨噬细胞靶向工具将有助于未来巨噬细胞调控的癌症治疗的发展。
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