文|李源
免疫疗法可以提高患者免疫系统攻击癌细胞的能力，一些最有希望的癌症治疗进展都集中在这种疗法上。但是免疫疗法并不是对所有患者都有效，研究人员一直在寻找提高免疫疗法有效性的方法。
7月2日，在《血液》杂志上发表的一项新研究中，华盛顿大学医学院的研究人员将免疫治疗的两种策略CAR(嵌合抗原受体)工程和memory-like)NK细胞结合成一种新的疗法，即CAR-ML NK细胞疗法。在白血病等血液癌症的治疗中，人类细胞和小鼠的研究结果表明，这种疗法比单独使用CAR或记忆样NK细胞更有效，这种新疗法可能比CAR-T疗法更安全。
研究人员利用CAR-T的T细胞修饰技术改造NK细胞。由此产生的免疫疗法结合了CAR和NK的优点，并能减少CAR-T细胞疗法的偶然副作用。例如，CAR-T细胞治疗会在一些患者中引起细胞因子风暴，这种免疫系统的过度反应会威胁到患者的生命。
“免疫疗法在癌症治疗方面显示出巨大的前景，但我们需要更有效和更安全的免疫疗法，”论文作者Todd A. Fehniger博士说。基于NK细胞为白血病患者开发的治疗策略，我们建立了这种联合方法。这种组合可以增强NK细胞攻击癌细胞的能力，同时还可以利用CAR细胞治疗的基因工程方法，将NK细胞导向通常被其忽视的肿瘤靶点，从根本上改变了NK细胞可以治疗的癌症类型，包括其他血液肿瘤和一些实体肿瘤。"
在之前的研究中，费尼格尔博士的团队从患者自身收集NK细胞，并将其暴露于特定的化学信号配方中，这些配方可以触发NK细胞攻击肿瘤。然后，研究人员将这些经过处理的NK细胞注射回患者体内进行治疗。结果表明，这种化学物质的暴露可以使NK细胞在抗肿瘤过程中形成记忆，当这些细胞回到人体后，会更有效地靶向肿瘤细胞。研究人员称这些细胞为记忆样NK细胞。
在巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院进行的小型临床试验中，记忆样NK细胞可以持续有效地缓解一些白血病患者的病情，但并不是对每个患者都有效，一些肿瘤细胞仍然可以逃脱攻击。之后，研究人员用CAR分子修改了记忆样NK细胞，以帮助它们找到并杀死正确的肿瘤靶点。而且CAR分子的化学结构是灵活的，可以根据癌细胞表面的蛋白质对CAR进行修饰，使记忆样的NK细胞针对不同类型的肿瘤。
结果表明，使用这种CAR- memory-like (CAR-ML)NK细胞治疗白血病小鼠比单独使用memory-like NK细胞更有效，治疗后小鼠的生存期更长。此外，虽然小鼠的细胞剂量相对较低，但这种疗法仍然有效。
CAR-ML NK细胞显示增强的抗肿瘤细胞系的抗原(CD19)特异性反应(图片来源：血液)
CAR-MLNK细胞对原发性淋巴瘤靶标的反应在体外增强(来源：血液)
论文的主要作者Melissa Berrien-Elliott博士认为，在非常小的剂量下看到的令人难以置信的肿瘤控制量凸显了这些细胞的功效及其在体内扩增的潜力，这对于将这些发现转化为临床实践至关重要。
费尼格尔博士还指出，NK细胞不会引发危险的免疫反应，也不会引起T细胞疗法攻击患者健康组织时可能引起的长期副作用——移植物抗宿主病。此外，在各种NK细胞的所有临床试验中，没有观察到可能是危及生命的副作用的细胞因子释放综合征或神经毒性。此外，这种疗法的另一个优点是，它可以用于疾病处于早期阶段的患者，而不是作为最后手段使用。
虽然其他研究小组已经开发了CAR-NK细胞，但这些NK细胞来自捐献的脐带血或诱导的干细胞，而不是来自成年供体或患者本身。这也是与本研究显示的疗法最大的区别。
“其他人人工将干细胞分化为NK样细胞。这种方法不能保证这些分化的细胞具有典型成熟NK细胞的所有特征。我们的方案使用成熟的NK细胞。研究证明，成熟的NK细胞对某些类型的癌症患者，特别是白血病患者是有效的，诱导的记忆特性增加了这些细胞对多种癌症的持久性和有效性。在接下来的研究中，我们希望为CAR-ML NK细胞疗法的首次人类临床试验生产足够的细胞，并研究它们在不同类型的人类血液癌症中的有效性。”费尼格尔博士补充道。
参考资料：
1# Margery Gang等人CAR修饰的记忆样NK细胞对NK抗性淋巴瘤表现出有效的应答。热血(2020)。
2 #两种免疫疗法合并成一种更有效的疗法，可能对多种癌症有效(来源：医学出版社)
